Ähnlich der zervikalen intraepithelialen Neoplasie wurde auch die VIN anhand der Ausbreitung proliferativer atypischer Zellen in drei Subtypen (Grad 1 bis 3) eingeteilt (Tabelle).

Da sich im morphologischen Spektrum von VIN 1-3 kein biologisches Kontinuum widerspiegelt, und VIN 1 kein Vorläufer eines Vulvakarzinoms ist, werden heute gemäß der International Society for the Study of Vulvar Disease (ISSVD) nur noch zwei Arten der VIN anhand der Pathogenese und Morphologie unterschieden [2]:

Die klassische VIN (engl.: usual VIN [uVIN]) ist mit 90 bis 98% die häufigste Form. In ihr lassen sich in neun von zehn Fällen Hochrisiko-HPV nachweisen. Betroffen sind weit überwiegend jüngere Frauen.

Die differenzierte VIN (engl.: differentiated VIN [dVIN]) kommt vorwiegend bei postmenopausalen Frauen vor. Diese Form steht nicht im Zusammenhang mit einer HPV-Infektion. Die Diagnose der differenzierten VIN erfolgt vielfach in Verbindung mit einem invasiven Plattenepithelkarzinom der Vulva wie auch in Arealen mit Lichen scle­rosus oder Lichen planus.

Vulväre intraepitheliale Neoplasie gilt als Präkanzerose, obgleich sie nur bei etwa 4% der behandelten Patientinnen in ein invasives Vulvakarzinom übergeht. Untersuchungen an kleinen Fallzahlen zeigen jedoch, dass dieses Risiko bei unbehandelten VIN ungleich höher ist. Das verdeutlicht die Notwendigkeit der frühzeitigen Diagnose und angemessenen Therapie. Aufgrund des gegenüber der klassischen VIN erheblich höheren malignen Potenzials der differenzierten VIN ist die Unterscheidung beider Subtypen von besonderer Wichtigkeit.

Immunhistologische Untersuchungen zur Expression von Galektin-1 in benignem Vulvaepithel, verschiedenen VIN-Stadien und invasivem Plattenepithelkarzinom der Vulva erbrachten mit zunehmendem histopathologischem Grad des Epithels eine ansteigende Expressionsrate des Beta-Galaktosid-bindenden Proteins auf Stromazellen in unmittelbarer Nachbarschaft zu neoplastischen Zellen. Die Autoren sehen hierin eine mögliche Verbindung zur Progression der vulvären Neoplasie [3]. Galektin-1 steht im Zusammenhang mit pathologischen Prozessen wie unter anderem Tumorprogression, Krebszellinvasion und Metastasierung.

Differenzierte VIN Kennzeichnend ist der hohe Grad der Differenzierung bei weitgehendem Erhalt der Gewebearchitektur. Das histologische Bild zeigt ein verdicktes Epithel mit Parakeratose. Immunhistochemisch wurde eine p53-Überexpression in differenziertem VIN (dVIN) nachgewiesen.

In einer vergleichenden Untersuchung des DNA-Gehalts in normalem Vulva-epithel, Lichen sclerosus, differenzierter VIN und invasivem Plattenepithelkarzinom erwiesen sich 38% der dVIN-Proben als aneuploid oder tetraploid. Bei den Plattenepithelkarzinomen waren es sogar 65%. Bei Messungen an dVIN, die an ein Plattenepithelkarzinom angrenzten, überschritt der Ploi­diestatus des dVIN niemals den des Karzinoms. Ferner wurde eine deutliche Korrelation zwischen Aneuploi­die und einer hohen Expressionsrate des p53-Tumorsuppressorproteins registriert. Diese Korrelation ­zeigte sich auch bei sukzessiven zytometrischen Messungen von DNA-Gehalt und p53 in einzelnen Zellen [4].

Die Autoren schließen aus den Ploidiebefunden auf ein höheres malignes Potenzial von dVIN gegenüber Lichen scle­rosus, so dass erstere mit höherer Wahrscheinlichkeit als Vorstufe des Plattenepithelkarzinoms in Frage kommt.

Bei der Analyse der entzündlichen Reaktion in Lichen sclerosus und dVIN – vermutlichen Vorstufen eines Platten-epithelkarzinoms der Vulva – wurden nur in dVIN reichlich intraepitheliale Mastzellen nachgewiesen. Deren Degranulierung bestätigte sich bei elektronenmikroskopischen Untersuchungen. Intraepitheliale Mastzellen können demnach auch zur Identifizierung von dVIN herangezogen werden. Sie spielen vermutlich eine Rolle bei der Progression von dVIN zum invasiven Plattenepithelkarzinom der Vulva [5].

Bei Patientinnen mit histologisch bestätigter, HPV-16-positiver, hochgradiger VIN untersuchten niederländische Kliniker die Immunogenität und Wirksamkeit einer therapeutischen Vakzination mit drei oder vier Dosen eines Gemischs der vollständigen Peptidsequenz aus den viralen Onkoproteinen E6 und E7 von HPV 16. In allen Fällen kam es zu einer Vermehrung Virus-spezifischer T-Lymphozyten. Drei Monate nach der letzen Impfung wurde bei 60% der Patientinnen ein klinisches Ansprechen und eine Besserung der Symptome registriert. Fünf Frauen hatten eine Komplettremission der Läsionen, und bei vier von ihnen war HPV 16 nicht mehr #nachweisbar. Nach einem Jahr betrug die Ansprechrate 79%, wobei in 47% der Fälle ein Komplettansprechen zu verzeichnen war. [7]. In einer nachfolgenden Publikation berichtet die Arbeitsgruppe, dass bei Patientinnen mit kleineren vulvären Läsionen ein stärker ausgeprägtes HPV-16-spezifisches proliferatives Ansprechen beobachtet wird als bei Patientinnen mit größeren Läsionen. Insbesondere treten erheblich höhere Spiegel an Interferon- auf. Allerdings kann auch bei Patientinnen mit größeren Läsionen nicht von einem Immunversagen ausgegangen werden, da sich bei der Immunität von T-Gedächtniszellen kein Unterschied bei größeren und kleineren Läsionen feststellen ließ [8].

In einer klinischen Phase-II-Studie wurden VIN-Patientinnen acht Wochen lang mit dem topischen Immunmodulator Imi­quimod und anschließend im Abstand von vier Wochen mit drei Dosen der thera­peutischen HPV-Vakzine TA-CIN (Fusionsprotein HPV 16 E6E7L2) behandelt. Bei histologischen HPV-Tests in Biopsien nach 10, 20 und 52 Wochen wurde in 32%, 58% bzw. 63% der Fälle eine Komplettremission der VIN beobachtet. Ein Jahr nach Behandlungsbeginn waren 36% der Läsionen frei von HPV 16 und 59% der Patientinnen waren beschwerdefrei. Bei Frauen mit Ansprechen auf die suk­zessive Therapie mit Imiquimod und der Vakzine wurde nach 20 Wochen eine signifikant erhöhte lokale Infiltration von CD8- und CD4-T-Zellen registriert [9].

Prophylaktische Vakzine
Zur Bewertung der prophylaktischen Wirksamkeit einer quadrivalenten HPV-Vakzine (gegen Serotypen 6, 11, 16 und 18) zum Schutz vor zervikalen, vulvären und vaginalen intraepithelialen Neoplasien sowie vor anogenitalen Warzen wurden in zwei internationalen Studien insgesamt 17.622 Frauen im Alter zwischen 16 und 26 Jahren mit drei Impfungen (Tag 1, 2. Mo-nat, 6. Monat) oder entsprechend mit Placebo behandelt. Die Daten nach 42 Monaten der Nachbehandlung zeigen eine 100%ige Effektivität der Vakzine bei VIN gegenüber den abgedeckten HPV-Typen. Bei vaginaler intraepithelialer Neo-plasie waren es entsprechend ebenfalls 100%, bei zervikaler intraepithelialer Neoplasie 96% und bei Condylomata 99%. Vor allgemeinen vulvären Läsionen, ungeachtet des HPV-Typs, schützten die Impfungen mit 75%iger Wahrscheinlichkeit [10].